Impact of hyperglycemia-related cardiomyocytes mitochondrial ROS production on coronary artery function. A new target of exercise-induced cardioprotection.
Directeurs de thèse: C. REBOUL et G. WALTHER
co-encadrant: F. COSTE et G. MEYER
Profil du candidat : Le/la candidat(e) hautement motivé(e) et curieux(se), devra montrer des aptitudes à mener un travail au sein d’une équipe de recherche. Le/la candidat(e) devra avoir des bases théoriques solides en physiologie cardiovasculaire et en biologie cellulaire. Il/elle devra avoir des compétences en physiologie expérimentale (expérimentation animale, travail sur organes isolés) et des bases en biochimie (western blot, immunofluorescence). Des compétences en culture cellulaire seront appréciées.
L’hyperglycémie semble pouvoir participer, indépendamment d’autres facteurs, à l’apparition de dysfonctions cardiaques et vasculaires (Malik et al., 2019 Circulation ; Loader et al., 2017 ATVB ; Loader et al., 2018 Obesity Rev). Néanmoins, les mécanismes sous-jacents des incohérences fonctionnelles cardiovasculaires ne sont pas élucidés. L’hyperglycémie aigue semble notamment pouvoir être à l’origine de dysfonctions mitochondriales notamment caractérisées par une fragmentation et une surproduction d’espèces réactives de l’oxygène (mtROS) (Abuarab et al., Sci Signal 2017). Ce phénomène pourrait en partie être expliqué par un phénomène de modulation de la S-nitrosylation de certaines cibles protéiques (Akhtar et al., Nat com 2016). L’hyperglycémie pourrait donc être à l’origine d’une altération de l’équilibre redox myocardique contribuant à expliquer les altérations fonctionnelles cardiomyocytaires. Bien que la bio-communication entre les myocytes cardiaques et les cellules de l’endothélium coronaire joue un rôle clé dans la sensibilité du cœur à un stress (Farah et al 2017 JMCC), l’impact de la production excessive de mtROS au cours de l’hyperglycémie sur la fonction artérielle coronaire demeure méconnu. Notre hypothèse serait donc que les effets délétères de l’hyperglycémie sur l’état fonctionnel des mitochondries pourraient contribuer à expliquer les dysfonctions cardiaques et vasculaires coronaires au cours d’un stress physiologique ou pathologique. L’objectif de ce travail sera donc notamment d’évaluer comment la bio-communication entre endothélium coronaire et cardiomyocytes contribue à l’apparition d’une dysfonction cardiaque au cours de l’hyperglycémie. Par ailleurs, étant donné les effets cardioprotecteurs de l’exercice physique, bien décrit notamment par notre équipe (Farah et al., BRC 2013 ; Farah et al., JMCC 2016), et sa capacité à moduler, limiter la production de mtROS au cours d’un stress, cette stratégie sera utilisée afin de pré-conditionner le cœur et ainsi de moduler sa sensibilité à l’hyperglycémie.
Ce travail sera réalisé à partir d’un modèle animal (rats ou souris) pour évaluer les conséquences d’une hyperglycémie aigue sur la production de mtROS cardiomyocytaires. Il sera également nécessaire d’évaluer l’impact de l’hyperglycémie à différentes échelles ex-vivo: mitochondries, myocytes, cœur, cellules endothéliales, coronaires mais également in-vivo (Imagerie cardiaque, perfusion microvasculaire par imagerie Laser Speckle Contrast Imaging). Afin de comprendre l’impact de ce stress hyperglycémique sur la physiologie cardiaque et vasculaire, la production de mtROS et l’état fonctionnel des mitochondries (sensibilité au calcium, fragmentation) seront étudiés. Des stratégies de pré-conditionnement cardiaque, tels que l’activité physique et/ou l’utilisation de composés permettant de cibler la mitochondrie, seront utilisées afin de potentiellement limiter les effets délétères suspectés de l’hyperglycémie. Les voies de signalisation potentiellement impliquées seront décortiquées. En perspective, une approche visant à induire une hyperglycémie chronique pourra également être envisagée, afin de déterminer si les mécanismes mis en jeu sont identiques à ceux d’une hyperglycémie aigue.
Objectif : Ce travail, qui fait suite à d’autres travaux de l’équipe sur les effets vasculaires de l’hyperglycémie (Loader et al., ATVB 2017), la cardioprotection dans un contexte de diabète (Kleindienst et al., Basic Res Cardiol 2016) et sur les liens étroits entre endothélium coronaire et cardiomyocytes dans la cardioprotection (Farah et al., JMCC 2017), participera à la compréhension des effets délétères de l’hyperglycémie aigue et transitoire dans l’apparition de troubles fonctionnels cardiaques et vasculaires. La mise en évidence de nouveaux mécanismes physiopathologiques nous permettra de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques et de comprendre comment la récurrence de stress hyperglycémiques aigus peut engendrer in fine des perturbations cardiovasculaires chroniques.
